Авторы

Показано, что сочетание высоких уровней миорелаксантной активности и широты эффективного действия характерно для соединений с плоским N-гетероароматическим циклом, содержащим метадиазиновый 2,4-диоксо-фрагмент и для веществ с существенным доминированием в спектре активности чрезвычайно высокой антихолин?эстеразной над более слабой Н-холиноблокирующей компонентой.

Среди 10 урацилсодержащих ингибиторов холинэстераз тетраалкиламмониевой природы выявлено 5 соединений, способных в дозах 1/30–1/300 от DL50 без угнетения дыхания оказывать избирательный миорелаксантный эффект на локомоторные мышцы мышей, крыс и собак в тесте «бег на третбане». Наиболее высокий ранг длительности миорелаксантного действия демонстрируют два производных 6-метилурацила, содержащих о-нитро(циан)бен?зилдиэтилпентиламмониевые заместители при N1 и N3 атомах пиримидинового цикла. Длительность эффекта урацилсодержащего тиофосфонатного производного, ГД-42, прозерина, оксазила и BW284c51 не превышала 2–4-х ч.

Ряд замещенных 1-(ω-диэтилбензиламмониоалкил)-3,6-диметилурацилбромидов с антихолинэстеразным типом действия «умеренно-/малотоксичны» в опытах на мышах и «малотоксичны/практически нетоксичны» в опытах на дафниях. В тестах «бег на третбане» и «вращающийся стержень» (мыши, в/б) вещества, у которых урациловый фрагмент удален от алкиламмониевого фрагмента на расстояние 5-8 метиленовых групп, более безопасны, чем прозерин и BW284c51.

Ряд замещенных 3-(ω-бензилдиэтиламмониоалкил)-1,6-диметилурацилбромидов и N-(аммониопентильных)-производных α,ω-бисурацилилалканов с антихолинэстеразным типом действия «высокотоксичны» относительно мышей и «малотоксичны» или «практически нетоксичны» относительно дафний. В тестах «бег на третбане» и «вращающийся стержень» (мыши, в/б) вещества, у которых 6-метилурациловый фрагмент удален от урацилового на расстояние 3-6 метиленовых групп, более фармакологически и экологически безопасны, чем прозерин и BW284c51.

Ряд новых представителей 1,3-бис[5-(аммонио)пентил]урацилдибромидов с антихолинэстеразным типом действия «высокотоксичны» относительно мышей и «малотоксичны» или «практически нетоксичны» относительно дафний. В тестах «бег на третбане» и «вращающийся стержень» (мыши, в/б) отмечен высокий вклад стерических свойств заместителей в положениях 5 и 6 урацилового фрагмента в показатели миорелаксантной активности и терапевтической широты. Соединения фармакологически (DL50/DE50 до 163,0-180,0) и экологически (CL50 до 205,1 мкМ, дафнии) более безопасны, чем прозерин и BW284c51.